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BRAIN:非遗忘性阿尔茨海默症灰质萎缩的纵向变化
发布者:admin 发布时间:2019/6/9

研究目的:近日,来自宾夕法尼亚大学Jeffrey S. Phillips等研究者采集了阿兹海默症病人的纵向脑数据,来区分非遗忘性阿尔兹海默症和遗忘性阿尔兹海默症患者大脑灰质的早期萎缩和随后的疾病扩散变化。该研究发表在BRAIN杂志。

研究方法:

    被试:非遗忘性患者57例,包括logopenic-variant原发性进行性失语症(lvPPA, n = 25),后皮质萎缩型(PCA, n = 20)以及额叶病变型(FvAD, n =12)。遗忘性患者 17例。同时设置对照组(n = 37)。

 

    研究手段:首先,评估可疑疾病起源部位的萎缩,并根据年龄、性别和认知障碍的严重程度进行调整。然后,进行探索性全脑分析,来研究这些区域内外的纵向疾病扩散,以及每种表型是否在其相关疾病病灶中表现出比其他表型更快速的变化。最后,研究萎缩是否与结构性大脑连接有关

 

研究结果:

   每种非遗忘性表型显示出与认知衰退相关的初始萎缩和随后新皮质变化的独特模式。纵向萎缩包括接近和远离初始萎缩部位的区域,表明疾病扩散的异质性。此外,新皮层变化的区域比率因表型而异。与其他组相比,lvPPA(原发性进行性失语症)在左侧颞叶区域表现出更大的初始萎缩和更快的纵向变化。FvAD(额叶病变型)左侧脑岛和额中回明显萎缩,并且左侧脑岛比其他非遗忘性患者萎缩更快。在内侧颞叶中,非遗忘性患者在初始扫描时的萎缩少于遗忘性患者,但纵向变化率在患者组之间没有差异。因此,非遗忘性阿尔茨海默症患者内侧颞叶的保留可能是由于内侧颞叶退化的时间晚于遗忘性患者,而不是随时间变化的萎缩率的差异。最后,通过结构连接(structural connectivity)预测纵向萎缩的程度,用节点度(node degree)来衡量;这一结果为长距离纤维通路在神经退行性疾病扩散中的作用提供了间接支持。

 

背景:

非遗忘性阿尔兹海默症与遗忘性阿尔茨海默症存在许多的病理和临床差异,包括相对突出的新皮质疾病和相对海马保留。临床上,非典型阿尔兹海默症包括至少四种非遗忘性表型:

1.logopenic-variant原发性进行性失语症lvPPA),其特征在于原发性语言缺陷。

2.后皮质萎缩(PCA),以视觉空间缺陷为特征。

3.以执行功能或社会行为缺陷为特征的患者,通常被称为额叶变异阿尔茨海默症(FcAD)。

4.以及皮质基底综合征(CBS),患者常出现侧向运动和认知缺陷。这些综合征的临床演化率不同于遗忘性阿尔兹海默症(aAD)

该研究者先前对非遗忘性阿尔兹海默症的横断性MRI分析表明:每种非遗忘性阿尔茨海默症表型都有一个不同的新皮质起源——内侧颞叶相对较少(MTL)同时,每种表型都有一种不同于遗忘性阿尔兹海默症的疾病扩散模式。

为验证和扩展此前的工作,研究者使用纵向MRI从疾病扩散到的每种表型来分析其早期萎缩模式。此外,分析遗忘性阿尔兹海默症和非遗忘性阿尔兹海默症的解剖分布和灰质萎缩随时间的纵向速率是否不同。这种差异或许可以解释遗忘和非遗忘性阿尔兹海默症不同表型的特异性模式。

 

方法:

     数据采集:

该研究采用宾夕法尼亚大学综合神经退行性疾病数据库(the Integrated Neurodegenerative Disease Database)的回顾性数据,使用纵向病例对照设计。参与者通过宾夕法尼亚额颞退化中心(the Penn Frontotemporal Degeneration Center, FTDC)和宾夕法尼亚记忆中心(the Penn Memory Center, PMC)招募。90例患者具有可获得的纵向数据并且表现出感兴趣的临床表型,如下所述。

在招募时,对所有患者进行MRI扫描,筛查脑血管疾病,脑积水或白质病变的迹象;那些Fazekas量表评分> 1的人被排除在外。另外,两名评估者(J.S.P. F.D.R.)目视检查MRI扫描, 16例患者因数据质量差被排除。最终样本包括来自74例患者的T1加权MRI扫描(181层,0.98 mm * 0.98mm *1 mm  voxel大小,256*192矩阵)(lvPPA, n = 25;PCA, n = 20;FvAD, n = 12; aAD, n =17)和来自37名人口统计学匹配对照的85次扫描。大多数参与者(48/74患者组和29/37对照组)仅有两次可用扫描;剩下的参与者每人有三至四次扫描。最终纳入了从最初的MRI开始,最少间隔6个月至3.5年的扫描;在此间隔之外,没有足够的观察来进行有效的分析。该研究包括了作者之前的横断面研究的54例患者(Phillips等,2018)(lvPPA, n = 24;PCA, n = 16;FvAD, n = 6; aAD, n=8)。表1列出了第一次扫描时的被试信息。

表一 各组被试基本信息信息表

在疾病研究中,病人病型的筛选和各种变量的控制将会对研究结果的可信度有明显的影响。因此,本次研究中作者在病型筛选以及对各种可能影响结果的变量都进行了良好的控制和把握。所有患者均由经验丰富的神经学家进行临床诊断,并由具有痴呆症专业知识的临床医生在患者初次就诊后一致确认诊断结果。疾病亚类型的划分都严格按照相应疾病的临床特征来进行区分。由于临床鉴别阿尔茨海默病引起的行为/执行障碍综合征与FTLD的挑战,作者还对额叶变异阿尔茨海默病组进行了额外的筛查。

同时,Shapiro-Wilks检验表明,除此MRI检查时,受教育程度、疾病持续时间、年龄和迷你精神状态检查(MMSE)分数呈非正态分布(p<0.001)。组间的Kruskal-Wallis 检验表明,除了MMSEall U >= 428, P < 0.001 )有明显的组间差异以外,在其他因素方面不存在组间差异,这表明病人组表现出的明显的认知障碍。除此以外,为了证实非遗忘性阿尔兹海默症病人在不同认知领域表现出的领域特异性认知障碍,作者还使用费城认知简要评估(PBAC)表评估了病人组在特定项目上的表现。

 

数据分析:

使用ANTs工具包进行图像预处理,通过the Open Access Series ofImaging Studies (OASIS) 提供的健康被试的模板对所有图像进行强度归一化(intensitynormalization)和空间归一化(spatially normalized)处理。使用基于先验模板的方法把图像分成6个组织类别(皮质灰质、皮质下灰质、深部白质、脑脊液、脑干和小脑)。然后用这个组织分割来估计皮质厚度。作者使用了一种联合标签融合方法来将每个使用伪测地线注册的图像与Mindboggle-101标签对齐(基于Desikan-Killainy-Tourville标签方案)。从而计算每个标签内的灰质体素的体积,按颅内体积归一化并转换为相对于对照组初始扫描的z分数。为了进行体素组分析,作者使用之前计算的空间变换矩阵将皮质厚度图像配准到模板;然后用2-sigma的高斯核对这些图像进行空间平滑,并向下采样到2毫米各向同性体素。

 

根据先前横断研究结果确定感兴趣区为每种阿尔兹海默症表型中最常萎缩的区域,分别是 lvPPA组的左颞中回和颞上回;PCA组的右楔前叶、顶叶上叶、角状回、眶上回和颞中回;以及额叶变异性阿尔茨海默病的左岛叶前部、额中回和右侧颞中回(具体见表2)。研究者假设每种非遗忘性表型感兴趣区在参与者的初始MRI扫描时表现出较小体积,并且在与其相关的患者组中相对于其他组体积随时间的减少更快;遗忘性表型的MTL(内侧额叶)表现出选择性萎缩。采用多因素线性回归模型,以年龄、性别和初次MRIMMSE评分为协变量,分析初次MRI时的萎缩情况;控制组为参照组。采用线性混合效应(LME)模型,以组别、首次扫描开始时间以及二者的交互作用为固定因子,对纵向萎缩进行评估。协变量与基线模型一样,并纳入特定于受试者的随机截距。在纵向模型中,对初始MRI时的组效应和组别×时间的交互效应进行事后比较;FDR校正后,p < 0.05则显著。

2 不同组被试的ROI选择及对应区域统计结果

随后,研究者使用LME模型将脑灰质体积变化与每次成像后1年内的神经心理表现联系起来。由于观察次数有限,仅考虑萎缩和时间的线性关系。针对每个测量计算单独的LME模型并且在相关的感兴趣区中进行变化。因此,认知功能与六个感兴趣区灰质体积的MTL相关。神经心理学得出了每个模型的结果;作为固定效应的预测因子包括初试MRI的局部灰质体积、随后的体积变化,以及作为协变量的性别和受教育水平。另外,在LME模型中包括受试者特异性随机截距。由于神经心理学数据有限,这些模型省略了控制组。每个模型中局部体积变化经过FDR矫正p<0.05为显著。之后,研究者采用全脑下的体素水平(voxel-wise)的探索性分析,来研究先验的感兴趣区中未包含皮质的厚度差异。

 

结构连接构建:

为了研究萎缩的发展和大脑连接之间的关系,作者借鉴了Yeh etal. (2018) 的方法将纵向萎缩与结构群体平均结构连接测量方法联系起来建立结构连接。具体操作方法如下:

     使用 R语言的graph (https://igraph.org/r/),从Yeh et al. (2018)的连通性矩阵中创建了一个结构连通性的无加权无向图,剔除小脑和脑干,总共生成62个节点(即大脑区域)。每个节点的度计算为与其他区域的非零白质连接的数量。自己连接自己的矩阵点被排除在外;因此,节点的最大可能度为61。与Mindboggle标签一样,容量由每个参与者的颅内容量标准化,并转换为相对于对照样本的区域均值和标准差的z分数。计算每个区域的灰质体积随时间的年化变化,方法是从每个参与者的第一次和最后一次可用扫描中减去这些z分数体积度量,然后除以时间间隔。然后,作者计算了一个线性混合效应模型,结果为年际变化,组、节度和组度相互作用的固定效应,每个区域的基线体积、患者初始MRI年龄和性别均为协变量。还将对照组各区域的平均体积(即原始体积除以颅内体积)作为协变量,以确保节点度的变化不只是反映区域大小的差异。对每个参与者进行随机截距估计,显著性阈值为p<0.05

 

结果

 ROI的假设驱动分析

1. 在每种表型的早期萎缩区域分析的结果。

初次MRI显示的萎缩模式证实了先前对非遗忘性阿尔茨海默病的横断面研究,支持了临床诊断的准确性。在横断模型中,所有感兴趣区表现出与年龄和MMSE无关的组别主效应。在纵向模型中,与对照组相比,早期明显萎缩的区域在随访期间往往显示出进一步的进展。然而,随着时间的推移,一部分大脑区域的变化并不显著(2),这表明萎缩的速度在放缓。这些区域包括遗忘性阿尔茨海默病的左内嗅回和右角回;lvPPA的左前岛叶;PCA的右上顶叶;和额变阿尔茨海默氏症的左额中回。另外,在解释不同患者群体的结果时,应考虑样本量的变化。

图一 不同组病人在感兴趣区域灰质体体积比较图

 

2 不同组病人感兴趣区灰质率纵向变化图



纵向分析确定每种表型的后期变化区域

 每种表型的许多大脑区域尽管在初始扫描时没发生萎缩,但随着时间推移有显著变化(例如:lvPPA-右顶叶, PCA-左侧颞上回和额中回)。FvAD组表现出左侧颞上回萎缩,将外侧颞叶标记为患者组中最重要的纵向变化区域之一。在MTL中,aAD组,lvPPA组和PCA组后期均表现出双侧海马旁回萎缩;并且三种非遗忘组在后期都表现出双侧内嗅皮质萎缩,同时PCA组表现出右侧海马的萎缩。最后,除了FvAD组外,其他所有组在中央前回都表现出相对于对照组的纵向变化,这与其更晚期的疾病状态一致;然而,在PCA中,这种变化仍局限于右半球。


区域变化率的群体差异

lvPPA组比PCA组的左侧颞上回萎缩更快,并且比aAD组的变化更快。同样,FvAD组左侧前脑岛的萎缩率明显高于lvPPA组和PCA组。aAD组比lvPPA组和PCA组的右侧颞中回萎缩更快;相对于lvPPA组的左侧颞中回萎缩更快;相对于lvPPA组和FvAD组的右侧楔前叶萎缩更快;相对于其他非遗忘性组右侧缘上回萎缩更快。

 

探索性全脑分析

初始扫描时的体素皮质厚度差异

该部分指出早期神经变性的区域除了落在先验兴趣区内,还包含其他大脑区域。如:lvPPA组在左侧颞中回和颞上回(兴趣区)皮质较薄(图3A)。除此之外,在左半球颞叶,顶叶和额叶多个区域表现出早期萎缩(图3)。在前额叶皮质中,lvPPA组的左前叶和额鳃皮以及双侧中,上额回位均有皮质变薄。此外,在追踪期间,几乎所有区域都继续呈现纵向变化(图3,绿色区域)。

图三 全脑voxel-wise分析各组结果图


全脑体素纵向疾病扩散分析

该部分能够帮助识别在基线时没有显著萎缩,但在追踪期间表现出萎缩的脑区。如:lvPPA组在右侧颞顶区和整个双侧前额叶、内侧顶叶和前颞叶皮层均显示出广泛的新萎缩(图3A,红色区域),表明患者初始扫描后疾病扩散到这些区域

 

全脑体素局部变化率差异

lvPPA组的左前/后颞上回颞中回的萎缩比aAD组更快(图5A)。aAD组的枕中回和顶上小叶的萎缩比FvAD组更快(图5B)。类似地,lvPPA组的左侧楔前叶和双刺枕中回的萎缩比FvAD组更快(图5C)。这些结果证实了基于兴趣区的发现,表明更新皮质萎缩率随表型而异。

5 全脑体素水平下皮质变薄率随时间变化图

 

结构连接程度预测纵向萎缩

节度与对照组区域平均体积呈正相关(Pearson s R = 0.46, P50.001);为了解释这种潜在的混淆,作者将每个区域的平均控制体积作为协变量。线性混合效应模型显示,相对于对照组,节点度越高,每一组患者的年化(即以年为单位)灰质体积损失越大(图6)。节点度主效应边缘显著[b =0.0020, t(6703) = 1.7,P<0.09] ,说明对照组缺乏实质性的灰质体积损失。

6 结构连接节点度预测纵向萎缩图

 

整体认知和年龄效应

初始MMSE评分(作为整体认知障碍的衡量指标)与大多数感兴趣区的灰质体积呈正相关(除双侧海马和旁海马)。相比之下,初始扫描年龄除与六个MTL区域(双侧的海马、海马旁回、内嗅皮质)以及双侧中央前回的体积呈负相关


 APOE基因的效应

作者评估了APOE基因在健忘组和非健忘组中的分布。一例aAD、三例PCA和三例FvAD各携带一个2等位基因,这与较低的阿尔茨海默氏症风险相关(Corder et al.1994)lvPPAPCAFvADaAD携带12APOE ε4等位基因的比例分别为29.2%36.8%63.6%73.3%。个体携带0个、1个或2ε4等位基因的频率在不同的组中存在显著差异。事后比较结果显示,lvPPA-PCA组、PCA-FvAD组之间的频率不同。没有任何感兴趣区与独立于组的ε4等位基因数目相关。

 

神经心理学表现与灰质体积之间的纵向关系

在具有两次或更多次评估的患者中进行评估,每次评估在结构像MRI扫描的1年内。在除社交行为之外的所有认知领域中,纵向认知与一个或多个相关脑区域中的灰质体积变化直接相关,与初始扫描时的体积无关(表3)。在记忆领域,双侧海马和左侧内嗅体积减少代表认知识别能力下降。在语言领域,左侧颞中回和颞上回体积减少代表字母流畅性和数字广度降低。在视觉空间领域,Ray图形复制表现与右侧角回、颞中回、缘上回以及右侧楔前叶的体积减少有关。左侧额中回、左侧前脑岛和右侧颞中回,左前岛和右中颞回能反向预测数字广度(反映工作记忆和执行功能)

任务特异性ROI中神经心理表现与灰质体积变化的关系表



总结

本研究将临床定义的多种非遗忘性阿尔茨海默症的纵向发展与阿尔茨海默症的尸检或脑脊液证据进行比较。通过两部分的方法来区分早期和晚期的疾病阶段。第一,基于兴趣区的分析关注每种表型最可能发病部位的灰质体积变化。第二,通过对全脑皮质厚度的探索性分析,发现疾病在兴趣区外的扩散。在每一种表型中,作者观察到早期萎缩的局部扩展周围区域和在追踪开始时没有明显萎缩的脑区。两种类型的初始萎缩和随后进展模式不同。 

此外,不同患者组的神经退行性变的纵向比率不同,这一结果至少可以部分解释每种表型的特征性疾病分布。相反,本研究没有观察到与表型相关的MTL间萎缩率的差异,尽管非遗忘性患者的MTL萎缩晚于遗忘性患者。最后,节点度评估发现,结构连接程度能够预测遗忘性和非遗忘性阿尔茨海默症中灰质体积随时间的降低,这一结果支持了大脑连接是调节阿尔茨海默症萎缩进程的一个一般因素。


原文:

Longitudinal progression of grey matter atrophy in non-amnestic Alzheimer's disease

JS Phillips, F Da Re, DJ Irwin, CT McMillan… - Brain, 2019 - academic.oup.com

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