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Lower volume, more impairment: 帕金森患者认知功能障碍与基底前脑胆碱能核团灰质密度减少相关
发布者:admin 发布时间:2019/7/3

       来自弗吉尼亚大学的Matthew J Barrett等研究者在J Neurol Neurosurg Psychiatry杂志上发文:导致帕金森(Parkinson diseasePD)患者痴呆的主要原因之一是富含胆碱能神经元的基底前脑的退化,因此该研究针对Meynert基底核(胆碱能核团,Ch4)的灰质密度改变是否与PD患者早期甚至进展期的认知功能损伤相关展开研究。

方法:该研究分析被试头颅MRI及神经心理学测评得分的相关关系。被试来自帕金森病进展标记物研究项目(Parkinson’s Progression Markers InitiativePPMI)的228新诊断为PD患者,101名健康对照以及来自当地回顾性研究的125名进展期PD患者。采用基于体素的形态学测量方法,应用MPRAGE T1序列,通过概率图谱,测量胆碱能基底前脑核团的灰质密度,并采用相关及线性回归模型分析灰质密度与认知评分的相关性。


结果

    研究共3组被试:

1125名进展期PD队列:当地最新版87彩站下载拟接受神经外科手术治疗PD运动症状的患者,该组被试PD病程平均8.3年。

2228名新诊断为PD的患者来自PPMI项目,平均病程为0.57年。

3)在228PPMI项目患者中,97名患者被随访4年,作为独立一组纳入分析,该组平均病程4.6年。

     在进展期PD中,Ch4核团灰质密度与MoCA评分、注意域及视空间域评分z-值相关。PPMIPD组中,Ch4密度与MoCA评分、线向判断、字母数字排序、符号数字模态测验呈正相关。同样的相关关系在974PPMI项目的PD被试中依然存在。而健康对照中Ch4灰质密度与认知功能无显著相关。小贴士:这三组的差别就是病程不一样,所以主要结论就是从PD早期直至进展期,Ch4核团的灰质密度始终和认知呈正相关,说明PDCh4核团胆碱能神经元退化是影响认知的主要因素,因为有不同时间的验证关系,所以这种相关关系对于说明CH4核团影响认知的说服力更强一点)

   

结论:首发早期甚至进展期PDCh4核团灰质密度越低,整体认知功能、注意力以及视空间功能越差。

 

    随着PD的进展,认知功能障碍及痴呆成为其发病的主要症状。PD痴呆(PDD)显著增加患者护理负担,降低生活治疗,延长住院时间甚至增加死亡率。而导致PDD的主要原因是Meynert基底核(NBM)的胆碱能神经元退化。

     NBM不能由MRI直接测量所得,2种方法用来评估该区域体积。其一,部分研究发现无名质(位于前连合下方的腹侧苍白球,其所占区域较广泛,称为无名质)体积与PD患者认知障碍相关,无名质可通过手动划分得到,包括NBM及其他结构。其二,计算胆碱能核团Ch4灰质密度,Ch4包含NBM的胆碱能神经元,可通过基底前脑核团的概率图谱得到。近期两项PD研究发现,基线水平Ch4体积越低,5年后MoCA评分下降程度越大,发展为轻度认知障碍或痴呆的风险越大。

    该研究采用概率图谱,分割T1 MPRAGE 序列结构像(T1加权磁化强度预备梯度回波序列),计算胆碱能基底前脑核团及新皮质密度,旨在探究在新发PD患者与健康被试,以及在进行神经外科手术前进展期PD中,Ch4灰质密度是否与认知功能相关。同时,为了评估该相关性是否为Ch4特异性,该研究计算胆碱能核团Ch123及新皮质与认知功能的相关关系。

方法:

该研究共有3队列

1)术前PD队列PD患者首次接受神经外科手术治疗帕金森病运动症状的回顾性队列,该组中将术前进行神经心理学评估及MRI的患者纳入研究。因临床所需,评估的量表在所有被试中不尽相同,因此将测评分入5个认知域:注意力(包括信息加工速度),记忆,语言,视空间及执行功能(重点)。所有测评分值进行标准化,每一个认知域内所有z值进行平均,并计算所有认知域z值的总分。多数被试进行MoCA评分作为评价总体认知功能的指标。

2)早期PD及健康对照队列:共有来自PPMI 228PD被试及101名健康对照。其中,97PD患者收集距基线4年后的神经影像数据,对该亚组被试也同时进行分析PPMI是一个前瞻性、观察性的多中心研究,旨在寻找帕金森病进展的生物标记。基线为新近诊断(≤2年)的PD患者,未接受治疗且无痴呆。评估内容包括PD患者运动症状、认知及神经心理症状评估,后者包括MoCA,霍普金斯言语学习修订版(HVLT-R)评价记忆,线向判断(JLO)评价视空间功能,韦氏记忆量表第三版(WMS-III),字母数字排序(LNS),符号数字模态测验(SDMT)评价注意力及语义流畅性。所有认知评分均进行年龄标准化分。

头颅MRI

采用基于体素的形态学测量方法处理MRPAGE T1序列数据。利用CAT12工具包联合SPM12将图像分割为灰质、白质、脑脊液,并配准至MNI空间。针对皮层下低对比度区域的分割,为了提高保真度,该研究采用Lorio等人的增强组织概率图谱。图像的变形使用SPM12Exponentiated Lie Algebra algorithm算法,对不同形态解剖结构进行配准。为了计算灰质的绝对体积,分割后的图像乘以形变场中雅克比行列式矩阵包含的相对体素体积。

基底前脑灰质密度是根据MNI单个被试大脑的Ch4概率图谱(图1)进行测定的,该概率图谱由10个尸检大脑组织断层的三维重建而成。单侧新皮质密度是根据MNI个体空间下的哈佛-牛津概率图谱进行测量的,该概率图谱来源于对37个被试T1 MRI的分割所得。相对Ch4Ch123及新皮质密度是通过自定义MATLAB脚本进行计算的,是将每个体素灰质密度值乘以概率图谱中该体素的权重,双侧进行相加。

1. 基底前脑胆碱能核团1-4的概率图谱

ACh4冠状位图;

BCh1,2,3冠状位图;颜色bar图显示体素归属于Ch4(红色)或者Ch123(蓝色)的概率(0.001-1;

C and D)通过重建显示Ch4(红色)及Ch123(蓝色)在MNI空间的解剖位置。

统计分析:

年龄及局部灰质密度的组间比较采用Student’s t-test在所有统计模型中,局部灰质密度作为预测因子,认知评分作为结局变量。显著性:双侧检验,P<0.05有统计学意义,部分地方文内标注进行Bonferroni校正。

      在术前PD队列中,采用线性回归模型评估Ch4密度与MoCA量表评分的关系(控制年龄、性别);评估Ch4Ch123及新皮质与每一个认知域z-值的关系时,仅控制性别,因为认知域z-值已经完成年龄标准化,无需调整。采用Bonferroni 校正方法,对每个局部灰质密度分别与5项认知域的多重相关分析结果进行校正(p/5=0.01)。应用Tobit回归模型(截尾回归模型)评估局部灰质密度与时钟绘图测验(Clock Drawing score)隐含属性之间的关系,(是一种视空间功能的测量方式)。

对于PPMI队列中,所用的线性回归模型及控制变量同上,除该队列认知测评为6项,进行校正水平不同(p/6=0.008)。

结果:

3个队列被试的临床信息、神经心理学测试评分及局部灰质密度数据如表1

术前PD队列:Ch4灰质密度与被试进行认知测评时的年龄呈负相关(r=-0.34, p=0.0001),因此作为协变量在计算局部密度与MoCA评分的关系中进行调整。该研究并未发现Ch4与受教育程度存在相关。Ch4Ch123、新皮质的灰质密度呈中-高度相关(p < 0.0001)。

控制年龄、性别后,Ch4密度与MoCA评分呈正相关(β=14.2; 95% CI=1.5 to 27.0; p=0.03)。同样,Ch123(β=15.9; 95% CI=2.6 to 29.1; p=0.02)与新皮质(β=25.2; 95% CI=9.9 to 40.4; p=0.001)灰质密度也与MoCA评分呈正相关。

评估Ch4Ch123与新皮质密度分别与5个认知域评分关系采用线性回归模型,控制性别并对每个局部灰质密度与5项认知域相关分析进行校正(显著性水平p < 0.01),发现此三项局部灰质密度是注意力与视空间功能显著预测因子(p < 0.01,2)。Tobit回归中,Ch4、新皮质灰质密度越高,隐含属性评分越高。

 

2.术前PD队列,线性回归模型计算局部灰质密度与不同认知域z-值相关性结果

PPMI队列中基线水平PD被试:首发PD患者Ch4Ch123及新皮质灰质密度显著高于术前PD患者(p < 0.0001)(表1)。Ch4Ch123、新皮质密度高度相关。

控制年龄、性别后,Ch4MoCA呈显著正相关,Ch123、新皮质与MoCA并无显著相关。控制性别后,Ch4与线向判断(JLO),字母数字排序(LNS),符号数字模态测验(SDMT)呈正相关。Ch123与新皮质与符号数字模态测验(SDMT)无显著相关,余均与Ch4显著性关系相同。(显著性水平p < 0.008,表3

PPMI队列4PD被试:该组被试Ch4Ch123、新皮质与MoCA呈显著正相关。Ch123与字母数字排序(LNS)无显著相关关系外,其余具有显著性相关关系同基线(显著性水平p < 0.008,表4)。

PPMI队列中健康被试:健康被试与PPMI基线水平PD患者在Ch4Ch123及新皮质灰质密度无显著差异。Ch4Ch123、新皮质中度相关。控制年龄、性别后,健康被试Ch4Ch123与新皮质与MoCA无显著相关。认知域中,仅线向判断(JLO)与新皮质密度呈正相关。(显著性水平p < 0.008,表5

3 PPMI首发基线PD队列,线性回归模型计算局部灰质密度与不同认知域z-值相关性结果

 

4 PPMI队列距基线4年的PD被试,线性回归模型计算局部灰质密度与不同认知域z-值相关性结果

 

5健康组线性回归模型计算局部灰质密度与不同认知域z-值相关性结果

 

结论:Ch4灰质密度在PD甚至进展期PD中,与总体认知功能障碍、注意力及视空间功能损伤相关,该研究为基底前脑胆碱能神经元退化是造成PD中认知功能损伤重要原因提供了更多证据。

 

来自文末的小尾巴:抓住重要脑区的影像特征,与临床的量表做相关,就能够很切实际的赢得审稿人的欢心。本文的亮点在于能够提取特殊脑区的体积值并分组讨论。这也在提示我们在自己相应的研究领域中哪些值得注意的特殊脑区,是否可以深入的挖掘出来做进一步的分析。思影科技有限公司提供的结构像培训班,链接在这里:第七届磁共振脑影像结构班(南京),可提供全脑及亚区结构像(海马亚区及杏仁核亚区)的数据处理,体积、厚度、皮层曲率等参数,皆可为丰富研究内容提供强有力的帮助。


原文:

Lower volume, more impairment: reduced cholinergic basal forebrain grey matter density is associated with impaired cognition in Parkinson disease

MJ Barrett, SA Sperling, JC Blair… - Journal of Neurology …, 2019 - jnnp.bmj.com

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